Токсическая доза парацетамола

Токсическая доза парацетамола

Парацетамол – один из самых распространённых анальгетиков и антипиретиков в мире, обладающий противовоспалительным, жаропонижающим и болеутоляющим эффектом. Он внесен как в список важнейших современных лекарственных средств ВОЗ, так и в основной перечень необходимых для медицины препаратов РФ. Однако доступность и невысокая стоимость парацетамола зачастую провоцирует передозировку этим лекарством у всех категорий населения.

Сколько таблеток парацетамола считается передозировкой? Каковы её причины и признаки? Какую первую помощь можно оказать пострадавшему? Чем опасен парацетамол и можно ли умереть, если выпить слишком много таблеток? Необходимо ли обращаться к врачу? Об этом и многом другом вы прочитаете в нашей статье.

Действие парацетамола на организм

Парацетамол представляет собой белый с легкими кремовыми оттенками, кристаллический порошок, не растворимый полностью в обычной воде и обладающий высокой абсорбцией. До 98 процентов лекарственного средства проходит метаболизм в печени, а средний период полувыведения составляет 2-3 часа.

Базовая фармакодинамика парацетамола связана с блокировкой ферментов циклооксигеназы и ингибицией производства простагландинов. Являясь одним из метаболитов фенацетина, препарат близок к нему химически, но при этом, обладая выраженным анальгетическим и жаропонижающим эффектом, оказывает сравнительно слабое противовоспалительное воздействие, что в свою очередь компенсируется малой токсичностью, слабым образованием метгемоглобина даже при высоких концентрациях и возможностью использования для всех возрастных групп пациентов, в том числе грудных детей.

Причины передозировки парацетамолом

Прямой причиной передозировки парацетамолом выступает значительное превышение дозировки лекарственного средства, как разовое, так и на протяжении определенного срока. Причины отравлений:

  • Одновременный приём нескольких препаратов с разными торговыми названиями, имеющими в составе парацетамол. Типичная ситуация, связанная с передозировкой препарата, вызывается слабой медицинской грамотностью населения – для купирования боли и понижения температуры приобретаются сходные по действию лекарственные препараты, имеющие в составе парацетамол, что при совокупном одновременном приёме может вызывать патологию;
  • Сопутствующий приём отдельных групп лекарственных средств. Одновременное употребление фенобарбитала, этакриновой кислоты, глюкокортикостероидов, антигистаминов и иных препаратов вместе с парацетамолом, значительно усиливают токсическое действие последнего и провоцируют классическую симптоматику передозировки;
  • Употребление алкоголя. Парацетамол даже в небольших концентрациях употребляемый вместе с алкоголем, вызывает тяжелые токсические поражения печени.

Предельные разрешенные дозировки парацетамола – 1 грамм разово или 4 грамма в течение суток для взрослых и подростков старше двенадцати лет. При этом не рекомендуется употреблять препарат дольше 5 суток.

При употреблении 4-5 грамм лекарства разово, что соответствует 8-10–ти таблеткам. чаще всего развивается гепатотоксичность среднего уровня. Тяжелые степени токсического поражения формируются при разовой дозе от 7,5 до 10 грамм препарата.

Стадии и симптомы передозировки парацетамолом

Признаки передозировки парацетамолом существенно зависят как от объема принятого препарата, так и от прошедшего после данного мероприятия времени. Условно, симптоматику патологического процесса можно разделить на 4 стадии.

Признаки первой стадии передозировки

Формируются общие признаки отравление в виде недомогания, слабости, тошноты и рвоты. Зачастую эти проявления связывают с побочными действиями лекарственного средства, а также плохой переносимостью парацетамола в целом.

Вышеуказанные симптомы могут и вовсе «затеряться» на фоне развития заболевания или синдрома, для нейтрализации проявлений которого и принимался парацетамол.

Также стоит отметить, что основные лабораторные показатели в течение 1 суток после отравления могут быть в норме.

Вторая стадия отравления

На следующем этапе отправления парацетамолом, спустя 1 сутки после начала патологии, общие симптомы интоксикации начинают прогрессировать и нарастать по интенсивности.

При проведении биохимического анализа крови явно наблюдается увеличение концентрации печеночных ферментов, в частности АлАТ и АсАТ – в отдельные случаях показатели превышают порог в 1000-1200 единиц на литр.

Третья стадия

Третья стадия характеризуется лавинообразным формированием новой симптоматики – печень уже не справляется с нагрузкой при отравлении, начинается стадия декомпенсации с потенциальным развитием некрозов паренхимы.

Лабораторные исследования показывают очень высокие концентрации печеночных ферментов в крови (от 10 тысяч единиц на литр и выше), значительно снижается уровень глюкозы и общего pH крови, нарастает содержание молочной кислоты и билирубина – диагност явно определяет наличие ацидоза.

Вышеописанные деструктивные процессы характерны при тяжелых степенях отправления парацетамолом, начиная с 3 суток после развития патологии.

Пик острой симптоматики приходится на 4-5 день и выражается в следующих состояниях (тяжелое и особо тяжелое отравление парацетамолом):

  • Нервные и психические расстройства. Типичные проявления включают в себя слабость всего тела, спутанность сознания, сонливость или сильное возбуждение, головокружения, регулярные потери сознания, иногда судороги и кому;
  • Болевой синдром. Обычно локализуется в правом подреберье и носит очень острый характер;
  • Диспептические расстройства. Классический перечень в виде диареи, тошноты, рвоты сопровождается асцитом и отечностью;
  • Сердечно-сосудистые патологии. Множественные нарушения сердечного ритма, резкие скачки артериального давления;
  • Проявления блокады печеночных и мочевых каналов. Включает в себя выраженный сладковатый запах из ротовой полости, пожелтение слизистых оболочек, кожных покровов и склер глаз, общую гипотермию организма со значительным падением температуры тела;
  • Кровотечения. Выражается в носовых и ротовых и подкожных кровоизлияниях, реже кровотечение диагностируется в брюшной полости, желудке, кишках и иных внутренних органах;
  • Фактическая деструкция печени. Обычно диагностируется инструментальными методиками исследования (например, УЗИ печени), выражается в уменьшении размеров органа;
  • Иная полиорганная недостаточность смежных систем.

Симптомы отравления парацетамолом четвертой стадии

Последняя стадия передозировки парацетамола в случаях чрезвычайно тяжелых степеней токсического отравления формируется на 4-5 сутки после начала патологического процесса.

Следует отметить, что согласно современной медицинской статистике, диагностируется около 4 процентов смертей пациентов среди всех больных, у которых выявлена передозировка и отравление парацетамолом.

Первая помощь при передозировке

Согласно современным исследованиям, токсичность парацетамола связана со значительным истощением запасов глутатиона в организме и динамическим накоплением не переработанных промежуточных звеньев продукции метаболизма в виде цитохрома P450 – в больших концентрациях при гидроокислении он обладает гепатотоксическим воздействием на печень.

Оказание первой помощи при передозировке парацетамолом существенно зависит от количества употребленного препарата, а также возрастной группы – это позволяет количество оценить потенциальную степень отравления, от легкой (не требуется особой терапии), до тяжелой (необходимо немедленное введение антидота и транспортировка в стационарное отделение интенсивной терапии).

Базовые простейшие мероприятия включают в себя:

  • Промывание желудка с большим объемом жидкости;
  • Употребление активированного угля или иного сорбента в расчете 1 грамм средства на 10 килограммов массы тела;
  • Вызов бригады скорой помощи.

Следует отметить, что вышеописанные действия эффективны лишь в первые 15-30 минут после передозировки парацетамолом, когда основная масса действующего вещества еще не успела раствориться и всосаться через желудочно-кишечный тракт – в данной ситуации промывание механических образом удалит таблетки с желудка, а активированный уголь не даст действовать уже полурастворенному препарату.

Читайте также:  Боль в передней части бедра при ходьбе

Следующий этап первичной помощи – использование антидота парацетамола. Наиболее эффективен в данном отношении метионин (средняя степень отравления) и ацетилцистеин (тяжелая степень отравления) – первый и второй являются источниками глутатиона, который естественным образом связывает и выводит промежуточные звенья метаболизма парацетамола и нейтрализует опасность гепатотоксического влияния на печень.

Дозировка антидота ацетилцистеина (при сильных передозировках):

  • Пероральная – начальная 140 мг на килограмм массы тела, каждые 4 часа приём повторяется с уменьшением дозировки в 2 раза (в совокупности курс насчитан на 1 сутки);
  • Инфузии. Аналогичная стартовая дозировка разводится в 200 миллилитрах глюкозы и физраствора, после чего в течение суток постепенно снижается.

Дозировка антидота метионина (при средних и легких передозировках) – 2,5 грамма каждые 4 часа в течение суток.

Когда необходимо обратиться к врачу?

Если вы точно знаете употребленную дозировку парацетамола, то можно ориентировочно оценить потенциальный риск для организма – около 5 грамм лекарственного средства единоразово может вызывать легкую форму отравление.

Вас заинтересует. Признаки и последствия отравления валерьянкой От 7 до 9 грамм парацетамола, употребленных за один раз, зачастую провоцирует развитие среднего или тяжелого отравления.

Доза свыше 10 грамм единоразово – показание к немедленной госпитализации.

При средних и тяжелых степенях передоза парацетамола нужно обращаться за квалифицированной медпомощью, даже если своевременно и в полной мере проведены мероприятия оказания первой доврачебной помощи.

Вышеописанные дозировки учитывают лишь «чистый» приём парацетамола – зачастую потенциальная опасность недооценивается из-за одновременного употребления нескольких препаратов, содержащих в себе данное действующее вещество, а также введения алкоголя, глюкокортикостероидов, фенобарбитала, антигистаминов, этакриновой кислоты и т.д., ввиду индуцирования ними токсического патологического влияния основного лекарства.

Последствия передозировки парацетамолом

Тяжелые формы передозировки парацетамолом могут вызывать серьезные осложнения для организма, как в краткосрочной (до 5 суток после отравления), так и долгосрочной перспективе (вплоть до нескольких месяцев).

Передозировка парацетамолом имеет типичные последствия, связанные преимущественно с развитием острой почечной недостаточности:

  • Коагулопатия. Системное нарушение свертываемости крови с формированием множественных очагов кровотечений;
  • Энцефалопатия. Органическое поражение головного мозга с образованием отека;
  • Респираторный дистресс-синдром. Тяжелое расстройство дыхания;
  • Сепсис крови. Попадание в кровь патогенов вторичных бактериальных инфекций;
  • Почечная недостаточность. Синдром нарушений функций почек формируется как следствие генерализированных патологий по всему организму;
  • Летальный исход. При терминальных стадиях развития отравления парацетамолом с массовым некрозом тканей паренхимы высокая вероятность смертельного исхода.

Особенности передозировки у детей

Как показывает современная клиническая практика, дети, наряду с пожилыми людьми входят в особую группу риска при передозировке парацетамолом – как правило, для формирования токсического поражения им требуется меньшая по сравнению со взрослыми дозировка.

Потенциально опасной считается доза в 150 миллиграмм препарата на 1 килограмм веса ребенка, при этом явные признаки печеночной недостаточности проявляются лишь в 4 процентах случаях (то есть общая интоксикация и не специфические формы проявления отравления в 1 сутки не сменяются характерной симптоматикой тяжелой стадии развития патологии).

Принципы оказания первой помощи при передозировке парацетамолом у детей включают в себя:

  • Промывания желудка, принудительный вызов рвоты и употребление сорбентов в первые 15-40 минут после зафиксированного случая сверхнормированного употребления препарата;
  • Применение антидота в виде ацетилцистеина (от 1 до 8 часов после передозировки) инфузионно в расчете 70 мг/кг массы тела при разведении в 150 миллилитрах физраствора;
  • Запрет на приём антигистаминов, фенобарбитала, глюкокортикостероидов, этакриновой кислоты, любых лекарственных средств, содержащих спирт;
  • Госпитализация в стационар и проведение при необходимости, комплексной поддерживающей терапии.

Виктор Системов — эксперт сайта 1Travmpunkt

В Великобритании передозировки парацетамола (ацетаминофена) чаще всего наблюдаются у молодых взрослых людей, которым не назначены врачами психотропные препараты. Там это средство используется примерно в 15—30 % случаев умышленных самоотравлений.

В 1993 г. Система надзора за токсической экспозицией при Американской ассоциации центров борьбы с отравлениями провела примерно 60 000 расследований, связанных с парацетамолом (ацетаминофеном). Только у небольшой доли пациентов отмечен риск тяжелого поражения печени, которая демонстрировала замечательную способность к регенерации. Выздоровление даже после тяжелой передозировки обычно быстрое и полное, а общий уровень смертности низок.

а) Гепатотоксичность парацетамола (ацетаминофена). Хотя точный механизм действия неясен, поражение печени, вероятно, обусловлено в основном токсичным промежуточным соединением, которое, ковалентно связываясь с гепатоцитами, вызывает некроз центральной части печеночных долей. Альтернативное объяснение некроза подразумевает переокисление липидов и окисление тиольных групп ключевых ферментов печени, в частности Са 2+ -транслоказ.

Печень метаболизирует основную часть терапевтических доз парацетамола (ацетаминофена) путем его глюкуронидной и сульфатной конъюгации. Лишь небольшое его количество превращается в высокореактивное производное N-ацетил-р-бензохинонимин (АБХИ) посредством цитохром Р450-зависимой оксидазной системы со смешанной функцией. Глутатион быстро обезвреживает это вещество, преобразуя его в цистеиновый или меркаптуриновый конъюгат. Одно из объяснений гепатотоксичности ацетаминофена предполагает насыщение сульфатного пути метаболизации при приеме внутрь слишком высокой дозы лекарства, что могло бы повысить количество его токсичного производного.

Когда содержание глутатиона в печени опускается ниже критического уровня (примерно 30 % нормального запаса), АБХИ ковалентно связывается с макромолекулами гепатоцитов, обусловливая некротизацию тканей.

Существует значительная индивидуальная изменчивость чувствительности к гепатотоксичности парацетамола (ацетаминофена): как минимум у 20 % лиц с токсическим уровнем этого лекарства в плазме поражение печени отсутствует.

В случайной выборке пациентов с передозировкой тяжелая некротизация печени развивается без применения антидота только у 8 %, несмотря на то что плазменные концентрации ацетаминофена соответствуют токсическому диапазону примерно у 15 %. Летальная печеночная недостаточность наблюдается лишь у 1—2 % больных, не получивших специфического лечения. Одно только истощение гепатоцитарного запаса восстановленного глутатиона не объясняет индуцируемой парацетамолом (ацетаминофеном) гепатотоксичности, поскольку аналогичное экспериментальное снижение его уровня другими лекарствами (например, йодметаном) не приводит к некрозу печени.

По-видимому, на активность цитохром Р450-зависимой оксидазы со смешанной функцией и чувствительность печени к интоксикации влияют возраст, рацион питания, алиментарный и метаболический статус организма, а также прием различных лекарств.

Вещества, индуцирующие Р450-ферменты печени (например, фенобарбитал, 3-метилхолантрен), способны усилить ацетаминофеновую гепатотоксичность. У пациентов, выживших после острой передозировки, хронический гепатит и цирроз развиваются редко.

Схема метаболизации ацетаминофена в печени и последствия голодания и потребления алкоголя.
Парацетамол (ацетаминофен) метаболизируется несколькими главными и второстепенными путями (цифры в кружочках).
Путь 1 — это превращение в ацетаминофеновый глюкуронид, катализируемое глюкуронозилтрансферазой.
Парацетамол (ацетаминофен) конъюгирует с глюкуронидом, который предоставляется уридин(дифосфо)ацетилглюкозамином (УДФГА). Этот глюкуронид образуется из глюкозо-1-фосфата (Г1Ф), а последний — либо из гликогена, либо из глюкозо-6-фосфата (Г6Ф). При катаболическом обмене веществ (голодании) печеночные метаболические пути ориентированы на глюконеогенез (пунктирные линии), сокращающий количество предшественников глюкозы, доступных для глюкуронидирования.
Путь 2 соответствует сульфатированию и зависит от фосфоаденилилсульфата (ФАФС) и печеночных запасов серы.
Путь 3 — второстепенный, дающий лишь небольшую долю метаболитов ацетаминофена. Путь 4 ведет к оксидазной системе со смешанной функцией, включающей в себя цитохром Р450, главным образом его фракцию 2E1[CYPIIE1]. Этот фермент образует высокореактивное производное ацетаминофена N-ацетил-р-бензохинонимин (АБХИ).
Количество исходного лекарства, метаболизирующегося таким способом, может увеличиваться (серые стрелки) в результате индукции CYPIIE1 недавним приемом алкоголя или голоданием, а также при ослаблении глюкуронидирования. Путь 5 соответствует главному пути детоксикации АБХИ. Это производное конъюгирует с глутатионом и выводится из организма, пока запасы глутатиона и серы в печени не уменьшатся ниже критического уровня. Путь 6 показывает судьбу неконъюгированного АБХИ.
Он связывается с жизненно важными молекулами внутри клеток печени и в конечном итоге приводит к интоксикации и гибели последних. Недавнее потребление алкоголя индуцирует ферменты главным образом четвертого пути, а голодание подавляет метаболизацию по первому и, возможно, четвертому путям, увеличивает активность ферментов четвертого пути и снижает доступность предшественников для детоксикации АБХИ по пятому, в результате направляя больше ацетаминофена по пути 6.
УДФ — уридинфосфат; УДФГ — УДФ-глюкоза.

Читайте также:  Фосфалюгель инструкция до еды или после

б) Факторы риска поражения печени парацетамолом (ацетаминофеном). К факторам риска, предрасполагающим к поражению печени после передозировки парацетамола (ацетаминофена), относятся алкоголизм и хроническое потребление агентов, индуцирующих микросомные ферменты печени (например, изониазида, противосудорожных средств). Голодание истощает запас глутатиона.

У пациентов, неоднократно принимающих парацетамол (ацетаминофен) в избыточном количестве, уровень этого лекарства обычно соответствует токсичному диапазону. Клинический анамнез зачастую неточен.

Примерно в одном из каждых 500 случаев передозировки парацетамола (ацетаминофена) речь идет о поддающемся терапии отравлении, что не отражено в анамнезе и не выявляется у пациентов с печеночной дисфункцией.

Номограмма для определения групп риска на основе исходной плазменной концентрации ацетаминофена.

в) Токсичная доза парацетамола (ацетаминофена). У взрослых пороговое значение однократной дозы, приводящей к острому тяжелому поражению печени, составляет 150—250 мг/кг. Дети в возрасте до 10 лет, похоже, намного устойчивее взрослых. Vale и Proudfoot отмечают, что риск тяжелого и потенциально летального поражения печени при передозировке, учитывая количество принятого внутрь ацетаминофена или симптомы, наблюдаемые в период максимального защитного действия антидота, достаточно надежно оценить нельзя.

1. Взрослые: 5—15 г (15—45 таблеток по 325 мг).

2. Взрослые: менее 125 мг/кг (печень не страдает);
250 мг/кг (тяжелое поражение печени [50 %]);
350 мг/кг (тяжелое поражение печени [100 %]).

3. Подростки: 125—150 мг/кг (гепатотоксичная доза).

4. Летальная доза: 13—25 г (46—75 таблеток по 325 мг).

в) Печеночный глутатион и отравление парацетамолом (ацетаминофеном). Лекарственные средства могут влиять на токсичность ацетаминофена, сокращая запасы глутатиона или снижая масштабы конъюгации. Судя по фармакокинетическим данным, печеночные резервы восстановленного глутатиона начинают истощаться у человека после перорального приема 0,5—3,0 г ацетаминофена, причем это истощение можно компенсировать введением N-ацетилцистеина.

В метаболизации парацетамола (ацетаминофена) существуют определенные межэтнические различия. Например, одно исследование показывает, что организм индийцев выделяет чуть больше глюкуронидных и несколько меньше сульфатных конъюгатов, чем организм китайцев. В обеих этих группах экскретируется меньше (6 % против 9 %) производных глутатиона, чем у европейцев шотландского происхождения.

Образование окисленных метаболитов и почечная экскреция, по-видимому, происходят в соответствии с кинетикой первого порядка (т. е. скорость линейно зависит от концентрации); сульфатная и глюкуронидная конъюгация следуют уравнению Михаэлиса—Ментена, т. е. кинетике нулевого или первого порядка в зависимости от концентрации субстрата.

Скорость образования токсичного метаболита после приема ацетаминофена внутрь зависит от темпов всасывания последнего, масштабов глюкуронидной и сульфатной конъюгации, а также от микросомной ферментативной активности. Ни табакокурение, ни предшествовавший прием циметидина не изменяют направлений метаболизации парацетамола (ацетаминофена). Печень биотранс-формирует его почти полностью путем конъюгации, а не Р450-зависимого окисления.

Таким образом, циметидин вряд ли влияет на судьбу терапевтических доз парацетамола (ацетаминофена), поскольку главным образом ингибирует микросомное окисление в печени.

Терапевтические дозы кодеина не изменяют ни клиренса ацетаминофена, ни его метаболизации. Высокие дозы ранитидина не влияют на метаболическое выведение терапевтических количеств ацетаминофена у человека. Основными ферментами, катализирующими его окисление до реактивных метаболитов, являются цитохромы Р4501А2 и Р4502Е1. Активность первого из них снижается при конкурентном ингибировании теофиллином, что может ослабить ацетаминофеновую интоксикацию при одновременном применении двух этих лекарств.

г) Парацетамол (ацетаминофен) и СПИД. У больных СПИДом возможно связанное с питанием истощение запасов глутатиона. Вероятно, множественные дозы ацетаминофена противопоказаны при лечении зидовудином лиц с подозрением на пониженный уровень глутатиона вследствие плохого питания, СПИДа или потребления алкоголя, а также при дополнительном применении средств, стимулирующих Р450-зависимые ферменты, например противосудорожных лекарств. Судя по результатам исследований на животных, адренергические агонисты сокращают печеночные запасы глутатиона и могут потенцировать гепатотоксичность ацетаминофена.

д) Парацетамол (ацетаминофен) при беременности. При передозировке парацетамола (ацетаминофена) и будущая мать, и плод подвергаются риску гепатотоксичности, поскольку это лекарство (но не его конъюгаты) легко диффундирует через плаценту как человека, так и подопытных животных. Однако четких указаний на тератогенность ацетаминофена и N-ацетилцистеина нет. Лечение беременных пациенток с передозировкой должно вестись по стандартной схеме. Само по себе отравление ацетаминофеном не служит показанием к прерыванию беременности.

Обмен парацетамола у плода и новорожденного ребенка

Уже на ранних этапах развития плода его гепатоциты могут окислять ацетаминофен до его токсичного метаболита, а способность конъюгировать лекарство с глутатионом достигает взрослого уровня по мере полового созревания человека. Интенсивность сульфатной конъюгации возрастает по мере созревания плода, а глюкуронидирование у плода почти не выявляется. Пониженное отношение цистеиновых и меркаптуриновых конъюгатов к сульфатным и глюкуронидным наводит на мысль о слабой активности соответствующего варианта цитохрома Р450 у новорожденного.

Низкая скорость образования (детоксикации) токсичного метаболита цистеиновым и меркаптуриновым способами может означать меньшую, чем у взрослых, чувствительность новорожденных к индуцируемой ацетаминофеном гепатотоксичности. У новорожденных, матери которых страдали от передозировки ацетаминофена, степень поражения печени ниже, чем у детей старшего возраста и взрослых; однако, если высокая доза ацетаминофена проникает через плацентарный барьер, опасность для плода сохраняется, поскольку его печень окисляет лекарство до токсичного метаболита. Хотя у плода и в раннем возрасте преобладает сульфатирование, начиная с 10 лет на первый план выходит глюкуронизирование. Схему метаболизации ацетаминофена у разных возрастных групп представил Roberts.

Читайте также:  Температура при описторхозе

Молниеносная печеночная недостаточность

При тяжелом отравлении парацетамолом (ацетаминофеном) молниеносная печеночная недостаточность может развиться на третий — шестой день. Для нее характерны прогрессирующая желтуха, энцефалопатия, повышение внутричерепного давления, сильное нарушение гемостаза с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием и кровотечением, гипервентиляция, ацидоз, гипогликемия и почечная недостаточность. Прогноз очень неблагоприятный.

Острая печеночная недостаточность во всех возрастных группах может также наблюдаться при инфекционном гепатите (вирусы гепатитов А, В, С и D, ветряной оспы, герпеса, Коксаки, ECHO, Эпштейна—Барр, аденовирус), синдроме Рейе (характеризующемся неукротимой рвотой в сочетании с аномальной гистологией печени), при обострении хронической патологии печени (болезни Вильсона, хронического активного гепатита), токсическом гепатите (отравлении бледной поганкой Amanita phalloides, пирролизидиновыми алкалоидами, четыреххлористым углеродом, хлорданом) и ятрогенном поражении печени (изониазидом, p-аминосалициловой кислотой, тетрациклином, вальпроевой кислотой, салицилатами, галотаном).

Если у ребенка повышены сывороточные уровни аланин- и аспартатрансаминазы (1500—10 000 ЕД/л), лактатдегидрогеназы и общего билирубина, увеличено протромбиновое и частичное тромбопластиновое время, наблюдаются гипопротеинемия и гипогликемия, а сывороточная концентрация аммония в 2 раза выше нормы, следует заподозрить отравление ацетаминофеном, поскольку это лекарство часто дают детям без назначения врача. Тяжесть нарушения печеночной функции не может служить надежным прогностическим критерием.

У пациентов с концентрацией парацетамола (ацетаминофена) в плазме выше линии на полулогарифмическом графике, соединяющей точки 1,32 ммоль/л (200 мг/л) и 0,20 ммоль/л (30 мг/л) через 4 и 15 ч после его перорального приема соответственно ("лечебная линия"), шансы на развитие тяжелого и часто летального поражения печени, характеризующегося повышением плазменных активностей аланин- и аспартаттрансаминазы выше 1000 МЕ/л, близки к 60 %. Если концентрация ацетаминофена выше параллельной линии на номограмме, соединяющей 2 ммоль/л (300 мг/л) и 0,33 ммоль/л (50 мг/л) в 4 и 15 ч соответственно, эта вероятность повышается до 90 %.

Впрочем, пациенты с концентрациями выше этой линии часто не страдают от поражения печени, тогда как сильная гепатотоксичность изредка отмечается даже при уровне ацетаминофена всего 0,83 ммоль/л (125 мг/л) через 4 ч после приема. В США антидот N-ацетилцистеин назначают при концентрации выше линии, проходящей через точку 1 ммоль/л (150 мг/л) через 4 часа.

Интоксикация парацетамолом

Парацетамол
МКБ-10 T 39.1 39.1
МКБ-9 965.4 965.4
МКБ-9-КМ 965.4 [1]
MedlinePlus 002598
eMedicine ped/7

Токсичность парацетамола в основном связана с истощением в организме запасов глутатиона и накоплением промежуточных продуктов метаболизма парацетамола, обладающих гепатотоксическим действием. [2] А именно образованием из парацетамола в системе микросомальных ферментов цитохрома Р450 N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI). [3]

Парацетамол с цитохромом Р450 подвергается гидроокислению, что приводит к образованию токсичного метаболита (N-acetyl-benzoquinone-imine, NAPQI). При передозировке, концентрация метаболитов может превысить максимальный уровень, который может связывать печень. Не связанные конъюгаты с глутатионом вызывают повышение уровня метаболитов в крови. Повышенная аккумуляция метаболитов может привести к связыванию белков печени с ними, c последующим некрозом печени. [4]

Содержание

Гепатотоксичность [ править | править код ]

Одномоментный прием парацетамола в дозе более 10 г у взрослых или более 140 мг/кг у детей ведет к отравлению, сопровождающемуся тяжелым поражением печени.

В начале 2000-х появились данные о гепатотоксическом действии парацетамола при его умеренной передозировке, при назначении парацетамола в высоких терапевтических дозах и одновременном приёме алкоголя или индукторов микросомальной ферментной системы печени Р-450 (антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал, этакриновая кислота). Тяжелые поражения печени могут возникать у лиц, систематически употребляющих алкоголь (для мужчин — ежедневный приём свыше 700 мл пива или 200 мл вина, для женщин — дозы в два раза меньше), особенно, если приём парацетамола произошёл через короткий промежуток времени после употребления алкоголя. [2]

Имеются данные, что тяжёлая гепатотоксичность у взрослых может развиться уже при разовой дозе 7,5 грамм парацетамола. [5]

У детей раннего возраста гепатотоксический эффект парацетамола проявляется в меньшей степени, чем у взрослых из-за особенностей путей метаболизма. [ источник не указан 2937 дней ]

Желудочно-кишечные кровотечения [ править | править код ]

Кроме того, бесконтрольный приём парацетамола и нестероидных противовоспалительных препаратов часто становится причиной желудочно-кишечных кровотечений, для лечения которых требуется госпитализация. В некоторых случаях наступает летальный исход. [6]

Профилактика и лечение [ править | править код ]

Для детоксикации и снижения токсического воздействия парацетамола применяют ацетилцистеин (N-ацетил-L-цистеин, NAC), который увеличивает запасы глутатиона в печени. [7]

При интоксикации парацетамолом необходимо иметь в виду, что форсированный диурез малоэффективен и даже опасен, перитонеальный диализ и гемодиализ неэффективны. Ни в коем случае нельзя применять антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал и этакриновую кислоту, которые могут оказать индуцирующее влияние на ферментные системы цитохрома Р-450 и усилить образование гепатотоксичных метаболитов.

С целью сокращения летальных случаев и госпитализаций, связанных с приёмом парацетамола, нестероидных противовоспалительных препаратов и других безрецептурных средств Американская гастроэнтерологическая ассоциация организовала специальную просветительскую кампанию «Знайте свои лекарства» (англ. «Gut Check: Know Your Medicine») направленную на повышение грамотности пациентов. [6] [8]

Эпидемиология [ править | править код ]

Парацетамол содержится более чем в 500 препаратах, отпускаемых как по рецепту, так и без рецепта [6] . Из-за его высокой доступности и относительно высокой токсичности (по сравнению с ибупрофеном и аспирином) существует бо́льшая вероятность передозировок [9] . Токсичность парацетамола — одна из наиболее распространённых в мире причин отравлений [10] . В США, Великобритании, Австралии и Новой Зеландии передозировка парацетамола — наиболее распространённая среди всех передозировок [11] [12] [13] . Кроме того, и в США и в Великобритании это наиболее распространённая причина острой печёночной недостаточности [14] [15] .

В Англии и Уэльсе в 1989 и 1990 произошло примерно 41 200 случаев отравления парацетамолом, со смертностью 0,40 %. Это означает примерно 150—200 смертельных исходов и 15-20 трансплантаций печени ежегодно в Англии и Уэльсе [16] . В США с передозировкой парацетамола связано 2 600 госпитализаций и 458 смертей, вызванных печёночной недостаточностью, ежегодно [17] . Исследование случаев острой печёночной недостаточности, проводимое с ноября 2000 по октябрь 2004 Центрами по контролю и профилактике заболеваний США показало, что парацетамол был причиной 41 % всех таких случаев среди взрослых и 25 % случаев среди детей [18] .

Ссылка на основную публикацию
Adblock detector